Разработка новых лекарств — одна из самых длительных и дорогостоящих процедур в науке: в среднем 2,6 миллиарда долларов и 10–15 лет на одно лекарство. Одним из самых больших препятствий является «скрининг» миллиардов потенциальных молекул на тысячи целевых белков. Теперь этот процесс можно ускорить в миллионы раз. Как сообщает Phys.org со ссылкой на публикацию в журнале Science, команда Яньян Ланя из Университета Цинхуа (Пекин) представила DrugCLIP — систему искусственного интеллекта, которая выполняет 10 триллионов проверок пар белок-молекула за 24 часа и работает до 10 миллионов раз быстрее, чем традиционные методы.
Что это за явление?
Традиционное «молекулярное соединение» — это компьютерное моделирование того, как молекула лекарства «вписывается» в трехмерный карман белка. Метод физически реалистичен, но чрезвычайно медленный и ресурсоемкий: даже суперкомпьютеры тратят дни на тестирование миллионов соединений на одной цели.
Проблема масштаба огромна. В геноме человека имеется более 20 000 потенциальных белков-мишеней, но только для ~10% из них обнаружены лекарственные соединения. 90% «медицинского генома» остается terra incognita, поскольку существующие методы не способны охватить такой масштаб. Точно так же, как устойчивость к антибиотикам требует радикально новых подходов к открытию противомикробных препаратов, открытие лекарств в целом требует фундаментального ускорения.
Начальные детали
DrugCLIP решает проблему радикально по-другому: вместо физического моделирования он преобразует белки и молекулы в математические векторы в общем пространстве. Если векторы «близки», молекула, скорее всего, свяжется с этим белком. Сравнение похоже на современную поисковую систему: Google не «сопоставляет» ваш запрос с каждым текстом подряд, а сразу находит похожие векторы в миллиардах документов.
Чтобы обеспечить совместимость с предсказанными (а не только экспериментальными) белковыми структурами, команда разработала GenPack, генеративный модуль, который уточняет карманы связывания в структурах AlphaFold до достаточной детализации. Это позволило охватить весь набор предсказаний AlphaFold, а не только ~ 17% белков, для которых были доступны кристаллографические структуры.
Что показали новые наблюдения
Лабораторные испытания показали впечатляющие результаты. Для переносчика норэпинефрина (связанного с депрессией и СДВГ) DrugCLIP обнаружил 15% активных соединений среди выбранных – и 12 из них связываются лучше, чем антидепрессант бупропион. Еще более важным оказался результат для TRIP12, белка, связанного с раком и аутизмом, структура которого еще не выяснена с помощью рентгеновских лучей. Подобно тому, как новые роботы выявляют скрытые опухоли, DrugCLIP обнаружил первые молекулы TRIP12 – с 17,5% совпадений – используя только структуру AlphaFold.
База данных GenomeScreenDB, созданная в результате этого скрининга, теперь превосходит ChEMBL — крупнейшую доступную химическую базу данных — с точки зрения охвата целевых белков.
Почему это важно для науки?
Потенциал DrugCLIP и подобных методов представляет собой сдвиг парадигмы в фармакологии. Вместо «давайте выберем несколько целей и будем искать лекарства годами«, это становится возможным»отсканировать весь геном за один день и увидеть картинкуЭто не просто ускорение: это открытие новых пространств – лекарств для «недостижимых» целей, новых показаний для известных молекул и, возможно, лекарств от редких заболеваний, рынок которых слишком мал для традиционных подходов.
Все данные и модели открыты для бесплатного использования, что потенциально демократизирует открытие лекарств: исследователи из менее обеспеченных стран получают доступ к тем же инструментам, что и фармацевтические гиганты.
Все важное из мира технологий прямо на ваш почтовый ящик.
Подписываясь, вы принимаете наши Условия и Политику конфиденциальности. Вы можете отказаться от подписки одним щелчком мыши в любое время.
